زمانی که تعادل حیاتی بین نسل رادیکال آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی نامطلوب شود. میتواند منجر به آسیب اکسیداتیو شود، این آسیب اکسیداتیو می تواند توسط سیستم های دفاعی endogenous مانند: کاتالاز، سوپراکسیددسموتاز، سیستم گلوتاتیون پراکسیداز، امّا این سیستم ها کاملاً کار آمد نیستند (۲۱و۴۸).
اگرچه پاتوژنز فیبروزیس کبدی کاملاً مشخص نشده است اما بدون شک نمونه های واکنشگر اکسیژن(Reactive Oxygen Species=ROS) نقش مهمی در تغیرات پاتولوژی کبد دارند (۴۸).
آسیب اکسیداتیو فرضیه ارائه شده است به ایفای نقش کلیدی در بیماری های قلبی و عروقی، شروع سرطان، تشکیل آب مروارید، روند پیری، بیماری های التهابی و انواع اختلالات عصبی (۲۱و۹۸).
۱-۱-۱۱-۲-واکنش های رادیکال های آزاد
واکنش های رادیکال های آزاد واکنش های زنجیره ای خود تکرار شونده اند. رادیکال های آزاد مولکول های شدیداً فعال اند که دارای یک الکترون منفرد می باشد. پایداری رادیکال های آزاد بسیار اندک است (^۱۲-۱۰ تا ^۹-۱۰ ثانیه). رادیکال های آزاد با سایر مولکول های واکنش داده و الکترون خود را به آن ها منتقل نموده و یا با کسب الکترون از آن ها به پایداری می رسند. در این روند رادیکال های آزاد جدید تشکیل می شوند شکل (۱-۳). تنها راه برای پایان بخشیدن به واکنش های زنجیری تولید رادیکال های آزاد، این است که دو رادیکال آزاد با یکدیگر واکنش دهند. در این واکنش الکترون های جفت نشده رادیکال های آزاد باهم جفت می شوند. لکن به دلیل غلظت بسیار کم رادیکال های آزاد و نیز نیمه عمر بسیار کوتاه آن ها، این واکنش بسیار به ندرت رخ می دهد. رادیکال های اکسیژن مخرب ترین رادیکال های موجود در سیستم زیستی هستند. سوپر اکسید (O₂⁰)، هیدروکسیل (OH⁰) و پروهیدروکسیل (O₂H⁰⁾ از جمله مهمترین رادیکال های اکسیژن هستند. رادیکال های آزاد را گاه فرم های فعال اکسیژن نیز می نامند. آسیب بافتی که توسط رادیکال های اکسیژن ایجاد می شود غالباً آسیب اکسیداتیو می نامند و فاکتور های که بدن را در مقابل آسیب های ناشی از رادیکال های اکسیژن محافظت می نماید آنتی اکسیدان نامیده می شود (۲۳).

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

شکل (۱-۳): آسیب بافتی توسط رادیکال ها. تغییرات شیمیایی ایجاد شده در پروتئین ها با لیپیدهای موجود در لیپوپروتئین با چگالی کم (LDD) منجر به تشکیل LDL غیر طبیعی می شود (۲۳).
۱-۱-۱۱-۳-تقسیم بندی انواع رادیکال های آزاد
رادیکال های آزاد نیتروژن دار
رادیکال های آزاد اکسیژن دار
رادیکال های آزاد کلردار
یون های فلزات واسطه
رادیکال های آزاد اکسیژن و نیتروژن دو گونه از مهم ترین رادیکال های آزاد هستند (۱۵) .
۱-۱-۱۱-۴-انواع گونه های رادیکالی اکسیژن و نیتروژن
گونه‌های‌رادیکالی اکسیژن شامل سوپر اکسید (O₂⁰)، هیدروکسیل (OH⁰) و پروهیدروکسیل (O₂H⁰⁾ است (۲۳). نیتریک اکسید (NO) و نیتروژن پراکسید (ONOO) دو رادیکال آزاد نیتروژن هستند (۱۵و۷۲).
۱-۱-۱۱-۵-روش های مختلف تولید گونه های اکسیژن و نیتروژن
در شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی گونه های فعال اکسیژن و نیتروژن با روش های مختلفی تولید می شوند شامل:
آلودگی محیط زیست
واکنش های ایمنی توسط ماکرو فاژ ها و نوتروفیل ها
واکنش های کاتالیز شده توسط فلزات
داروها
سیگار
لامپ های UV، اشعه گاما،X (30).
۱-۱-۱۱-۶-اثر رادیکال های آزاد بر روی چربی ها
اغلب چربی های موجود در بدن غیر اشباع هستند. در ساختمان این چربی ها باند دو گانه وجود دارد تا بتواند حالت سیال بودن غشا را حفظ کند. این اسید های چرب غیر اشباع، نسبت به حمله رادیکال های آزاد و پر اکسید شدن بسیار حساس هستند. این پر اکسیداسیون، با آسیب به چربی ها و پروتئین های غشا و فقدان آنتی اکسیدان ها همراه است (۱).RO ،ROO، OHکه هر سه رادیکال های آزاد فعال هستند، می توانند اتم هیدروژن موجود در اسید های چرب غیر اشباع را به سوی خود جذب کنند. در نتیجه باند دو گانه از بین می رود و زنجیره اشباع می شود و کربنی که هیدروژن خود را از دست داده به صورت رادیکال آزاد در می آید. واکنش های پراکسیداسیون در چربی ها، یک واکنش زنجیره ای است که با تولید مداوم رادیکال های آزاد، زمینه تداوم پر اکسیداسیون را فراهم می کند (۱). سلول ها مکانیسم های تدافعی آنتی اکسیدانی وسیعی را در مقابل آسیب های ناشی از رادیکال های آزاد دارند. این مکانیسم ها شامل آنزیم هایی هستند که برای غیر فعال کردن پراکسیدها و برای نقل و انتقال الکترون ها وترکیبات دیگر، برای به دام انداختن رادیکال های آزاد به کار گرفته می شوند (۲۳).
۱-۱-۱۱-۷-سیستم های مقابله با آسیب رادیکال های آزاد
سیستم های حفاظتی آنزیماتیک: شامل آنزیم های سوپر اکسید دیسموتاز،کاتالاز و گلوتاتیون پر اکسیداز می باشد.
سیستم های حفاظتی غیر آنزیماتیک: ویتامین های آنتی اکسیدان، آنتی اکسیدان های با وزن مولکولی پایین مثل گلوتاتیون، پروتین های که به مقدار کم در بدن وجو دارند و از عملکرد یون های آهن و مس جلوگیری می کنند مثل ترانسفرین (۱).
۱-۲-کبد
۱-۲-۱-ساختمان کبد
کبد^[۱۸] ، بزرگترین غده بدن است، که در حدود ۱۸۰۰ گرم در مردان و۱۴۰۰ در زنان وزن دارد (۲) و در زیر دیافراگم قرار دارد و در محل خود توسط لیگمان هایی به دیافراگم، پریتوئن، عروق بزرگ و احشاء گوارش فوقانی متصل شده است (۱۸). کبد برای انجام اعمال خود دارای ذخایر زیادی است، و برای این که آثار درمانی اختلال اعمال آن ظاهر شود، باید سه چهارم پارانشیم^[۱۹] بافت کبد از فعالیّت بازبماند (۱۹).عروق خونی وابران^[۲۰] روده وارد کبد می شود، و در نتیجه کبد تمامی مواد جذب شده در روده را دریافت می کند. عمل کبد شامل ذخیره مواد، خاصیت سم زدایی^[۲۱]، ترشح، دفع، سنتز مواد و کنترل متابولیسم است. کبد عضوی که درآن مواد غذایی جذب شده در دستگاه گوارش، برای استفاده درسایرقسمت های بدن آماده می شود. بدین ترتیب این عضو حد واسطی میان دستگاه گوارش و خون است (۸). کبد بهترین موقعیت را در سیستم گردش خون دارد تا متابولیت ها را جمع کرده، تغییر داده و انباشته کند و همچنین مواد سمی را خنثی و برداشت نماید تخلیه کبد از طریق صفرا صورت می گیرد (۱۶،۱۷،۱۸).
۱-۲-۲-تشریح و آناتومی کبد
پس از پوست، کبد بزرگترین عضو بدن و در عین حال بزرگ ترین غدّه بدن است (۱۷). وزن کبد با سن نژاد، حالت مزاجی وحتی با جنس حیوان تفاوت می کند (۱۶و۱۷). شکل آن مانند نیمه طولی و مایل یک تخم مرغ است. غیر از قسمت کوچکی که منطقه برهنه^[۲۲] نامیده می شود، سایر قسمت های سطح بیرونی آن از صفاق پوشیده شده است. این پوشش صفاقی کبد را از یک طرف به وسیله رباط داسی شکل به دیافراگم و دیواره جلویی شکم واز طرف دیگر به وسیله چادرینه کوچک به انحنای کوچک معده و دوازدهه وصل می کند. کبد علاوه بر پوشش صفاقی بوسیله کپسول همبندی نیز احاطه شده است.
کبد از طریق شکاف های موجود در خود به لب راست^[۲۳]، لب چپ ^۱۶، لب دم دار^۱۷ و لب مربعی^[۲۴] تقسیم می شود. گودی عمیقی که ناشی از فشار کلیه است، در لب راست دیده می شود. لب دم دار دارای دو زایده است. یکی بزرگتر بوده و به نام زایده دم دار^[۲۵] و دیگری کوچک تر بوده، به نام زایده پاپیلاری^[۲۶] معروف است (۱۵و۴۶). واحد های فعال و عملی کبد لوبول نامیده می شود. از کنار هم قرار گرفتن چند لوبول ناحیه ای حاصل می شود که به آن ناحیه باب می گویند (۱۵،۱۶،۷۷).
کبد دارای دو سری عصب است: ۱-اعصاب خودکار ۲-اعصاب حسی که بطور عمده از عصب واگ وشبکه کبدی دستگاه عصبی سمپاتیک منشأ می گیرند (۱۷،۱۸،۴۹).
خون رسانی کبد به دو طریق صورت می گیرد:
۱-شریان کبدی خون حاوی اکسیژن را به کبد می آورد.
۲-سیاهرگ باب^[۲۷] مملو از مواد غذایی بوده و حدود ۷۰ تا ۸۰ در صد خون رسانی به کبد توسط این سیاهرگ انجام می گیرد (۱۵و۶۲).
مجاری کبد از دو مجرای چپ و راست شروع و از اتصال این دو مجرا، مجرای کبد مشترک^[۲۸] حاصل می گردد، ودر ورود به کیسه صفرا به ان مجرای سیستیک^[۲۹] می گویند، و زمانی که از کیسه صفرا خارج می شود، ایجاد مجرای صفراوی مشترک^[۳۰] می کند، که از این طریق صفرا به فاصله ۶۰ سانتیمتر باب المعده وارد دوازدهه می شود (۸۴).
کبد توسط رباط حلقوی^[۳۱] ، رباط برگی شکل، رباط مثلثی شکل^[۳۲] راست و چپ، رباط تاجی^[۳۳] و رباط کبدی کلیوی^[۳۴] و به احشای مجاور و دیواره شکم متصل می باشد (۸۴).
۱-۲-۳-بافت شناسی کبد
کبد بزرگترین غده بدن است، و با کپسول ضخیمی از بافت همبند به نام گلیسون^[۳۵] پوشیده شده است. این کپسول در ناحیه ناف کبد ضخیم تر می شود. این کپسول ورید باب و شریان کبدی و مجرای صفراوی مشترک را احاطه کرده، و این رگ ها و مجاری در تمامی مسیر خود در کبد توسط رشته های سلول های بافت همبند در بر گرفته شده است (۳و۴۹).
۱-۲-۴-سلول های کبدی
سلول های کبدی چند وجهی هستند، یعنی دارای شش یا تعداد بیشتری سطحی باشند (۹۷). سلول های کبدی را به دو دسته پارانشیمی و غیر پارانشیمی تقسیم می کنند. هر سلول پارانشیمی کبد دارای یک یا دو هسته گرد، و یک یا دوهستک مشخّص می باشد. منظور از سلول های پارانشیم همان هپاتوسیتهاست وسلول های غیر پارانشیمی شامل سایر سلول های کبدی می شوند که سلول های کوپفر^[۳۶] و اندوتلیال^[۳۷] هستند. هپاتوسیت ها ۶۰ تا ۶۵ درصد سلولی را تشکیل می دهند اما آنجا که اندازه آنها بزرگتر از سایر سلول هاست، ۸۰ درصد حجم کبد را اشغال می کنند (۹۶).
هپاتوسیت حاوی شبکه اندوپلاسمی فراوان، به هر دو صورت خشن و صاف می‌باشد. شبکه اندوپلاسمی خشن اجتماعاتی پراکنده در سیتوپلاسم تشکیل می‌دهد، که چندین پروتئین مثل آلبومین و فیبرینوژن خون در این جا ساخته می‌شود.گلیکوژن در شبکه اندوپلاسمی صاف انباشته می گردد، سلول‌های کبدی دارای تعداد زیادی میتوکندری به اشکال کروی و یا بیضوی است. تعداد میتوکندری‌ها در سلول محیطی لوبول در مقایسه با اطراف مرکز لوبول بیشتر است (۸۴). لیزوزوم های هپاتوسیت در تغییر و تحوّل و تجزیه ارگان‌های داخلی سلولی حائز اهمیّت‌اند. این لیزوزوم‌ها نقش اساسی، در اندوسیتوز^[۳۸] با واسطه گیرنده برای بسیاری از ماکرومولکول‌های قابل جذب دارند. پراکسیزم ها^[۳۹] به مقدار فراوان در هپاتوسیت ها وجود دارند، که عمل آن ها در سلول های مذبور کماکان مورد تردید است (۱۶). دستگاه گلژی در کبد بسیار زیاد است، و هر دستگاه گلژی شامل قنات های پهن^[۴۰]، وزیکول های کوچک و واکوئل های وسیع است، که نزدیک کانالیکول های صفراوی قرار دارند.عمل این ارگان ها تشکیل لیزوزم ها، ترشّح پروتئین های پلاسما،گلیکو پروتئین ها مانند ترانسفرین و لیپوپروتئین ها با وزن ملکولی بسیار پایین می باشد (۱۰و۱۱).
شکل(۱-۴): ساختمان هپاتوسیت ها و سلول های کبدی (۱).
هپاتوسیت ها سلول های بیش از حد پیچیده ای می باشند. کیسه صفرا معمولاً با دو هپاتوسیت پوشیده شده است و از طریق اتصالات محکمی از فضای پری سلولی جدا می شود. این اتصالات مانع از ترکیب محتویات درون کیسه صفرا و فضای پیش سلولی می گردند. صفرای درون کیسه ی صفرا به درون یک سری از مجاری ریخته می شود و در نهایت به نزدیکترین مجرای لوزالمعده در محل ورود به اثنی عشر وارد می شود. اسفنکتر واقع در اتصال میان مجرای صفراوی و اثنی عشر، اسفنکتر اودی، تا حّدی ترشح صفرا به درون اثنی عشر را تنطیم می کند. فضای پری سلولی، فضای میان دو هپاتوسیت، تا فضای پری سینوزوئیدی ادامه می یابد. لایه ای از سلول های اندوتلیالی سینوزوئیدی فضای پری سینوزوئیدی، که معمولاً فضای دیس^[۴۱] نامیده می شود، را از سینوزوئید^[۴۲] جدا می سازند (۸۴ و۹۲).
سلول های کوپفر در سینوزوئید های کبدی وجود دارند و بخشی از سیستم رتیکول اندوتلیال به حساب می آیند. این سیستم بخشی از سیستم ایمنی است و تا حّد زیادی در بدن گسترش می یابد و شامل سلول هایی است که قادر به جذب باکتری یا ذرّات کلوئیدی می باشد. این سلول ها ماکروفاژ های ساکن سیستم مونوسیت-ماکروفاژ هستند که نقش مهمی در جداسازی ذرّات بی مصرف از خون ایفا می کنند. آندوسیتوز مکانیسمی است که طی ان این مواد جدا می شوند (۸۴).
۱-۲-۵-نقش سیستم لنفاوی در عملکرد کبد
سیستم لنفاوی در سه ناحیه مهم وجود دارد:
در نزدیکی رگ های مرکزی
در نزدیکی رگ های باب
در طول سرخرگ کبدی
غلظت پروتئین در لنف کبد در بالاترین میزان و بزرگترین فضایی که توسط سیستم لنفاوی خشک می شود فضای پیش سینوزوئیدی می باشد (۸۴).
۱-۲-۶-ترمیم بافت در کبد افراد بزرگسال
از میان اندام های بدن، کبد بزرگسال تنها عضوی است که می تواند دوباره بازسازی شود. به نظر می رسد که تناسبی میان عملکرد کبد و بدن وجود داشته باشد. فاکتورهای رشد پپتیدی (^[۴۳]TGF)، فاکتورهای رشد هپاتوسیت (HGF^[44])، فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGF^[45]) از مهم ترین عوامل محرک سنتز DNA هپاتوسیت می باشند. پس از این که این پپتید ها به گیرنده های موجود در هپاتوسیت های باقیمانده می پیوندند و کار خود را از طریق فاکتور های نسخه برداری آغاز می کنند و منجر به افزایش تعداد سلول و افزایش حجم کبد می گردد (۸۴).
۱-۲-۷-اعمال ترشّحی و دفع کبد
متابولیسم بسیاری از داروها توسط کبد انجام می شود.کلیّه سلول های کبدی به طور مداوم مقدار کمی ترشّح موسوم به صفرا تولید می کنند. صفرای تولید شده، از طریق مجاری یا مستقیماً به داخل دوازدهه تخلیه، یا به داخل کیسه صفرا هدایت می شود. داروها، سموم و مواد زیادی از طریق صفرا دفع می شوند وسپس به همراه مدفوع از بدن خارج می گردند (۸۷). کبد در بسیاری از مسیر های متابولیک وتنظیم کننده، نقش اساسی دارد. برای مثال، نمود عملکردی این مجموعه، یعنی ساختار یکپارچه این عضو، شامل متابولیسم دارو ها (فعال کردن و سم زدایی) و دفع مواد برون زاد و درون زاد نظیر آمونیاک است (۱).